目前公認本病的發(fā)生與自身免疫有關，它與慢性淋巴細胞性甲狀腺炎和產(chǎn)后甲狀腺炎等同屬于自身免疫性甲狀腺病 （autoimmune thyroid diseases ， AITD） .按照對自身免疫病的器官特異性和器官非特異性的分類，本病屬于器官特異性自身免疫病，它可與 1 型糖尿病、慢性特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、惡性貧血、萎縮性胃炎、特發(fā)性血小板減少性紫癲等器官特異性自身免疫病伴發(fā)，也可與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、重癥肌無力等非器官特異性自身免疫病伴發(fā)。 GD 有顯著的遺傳傾向，目前發(fā)現(xiàn)它與 HLA 類型有關：白種人與 HLA-B8 和 HLA-DR3 相關；黑種人與 HLA-B17 相關；中國人與 HLA-Bw46 、 HLA-B5 相關。

GD 的體液免疫研究較為深入。GD 患者的血清中存在針對甲狀腺細胞 TSH 受體的特異性自身抗體，稱為 TSH 受體抗體 （TSH receptor antibodies ， TRAb） ，也稱為 TSH 結合抑制性免疫球蛋白 （TSH-binding inhibitory immunoglobulin ， TBII） . TSH 受體是 G- 蛋白偶聯(lián)受體家族的一種，由 744 個氨基酸組成，分子量為 84KD .該蛋白為一單肽鏈分子，其結構特征是肽鏈的 7 個穿膜膚段在細胞膜內(nèi)外各形成三個肽段環(huán)袢，羧基端位于細胞內(nèi)，氨基端的 1-418 個氨基酸位于細胞外。 TSH 和 TRAb 均可以與 TSH 受體結合，并通過腺苷酸環(huán)化酶 -CAMP 和 （ 或 ） 磷脂酷肌醇 -Ca 2+ 信號傳導途徑產(chǎn)生 TSH 的生物學效應，即甲狀腺細胞增生、甲狀腺激素合成及分泌增加。

TRAb 分為三種類型，即 TSH 受體刺激性抗體 （thyroid -stimulating antibody ， TSAb） 、 TSH 刺激阻斷性抗體 （TSH-stimulating blocking antibody ， TSBAb） 和甲狀腺生長免疫球蛋白 （thyroid growth immunoglobulinh TGI） ，它們與 TSH 受體結合的具體部位可能不同。 TSAb 與 TSH 受體結合產(chǎn)生類似 TSH 的生物效應，是 GD 的直接致病原因， 95% 未經(jīng)治療的 GD 患者 TSAb 陽性，母體的 TSAb 也可以通過胎盤，導致胎兒或新生兒發(fā)生甲狀腺功能亢進。 TSBAb 與 TSH 受體結合則阻斷 TSH 與受體的結合，抑制甲狀腺增生和甲狀腺激素產(chǎn)生。 GD 患者可有刺激性和阻斷性兩種抗體并存，其甲狀腺功能的結果取決于何種抗體占優(yōu)勢，臨床上 GD 患者自發(fā)性發(fā)生甲狀腺功能減退與血清 TSBAb 的出現(xiàn)相關。 TGI 與甲狀腺 TSH 受體結合，其生物學效應與 TSAb 不同，它僅剌激甲狀腺細胞增生，不引起甲狀腺功能亢進。 除 TRAb 外， 50%~90% 的 GD 患者也存在其它針對甲狀腺的自身抗體，如甲狀腺功能氧化物酶抗體 （thyroperoxidase antibodies ， TPOAb） 、甲狀腺球蛋白抗體 （thyroglobulin antibodies ， TgAb） . GD 患者存在 TPOAb 和 TgAb 進一步支持本病的自身免疫病因學說，臨床觀察發(fā)現(xiàn)存在高滴度 TPOAb 和 TgAb 的患者在治療中易于發(fā)生甲狀腺功能減退。此外，最近又發(fā)現(xiàn) GD 患者血清中存在針對納碘轉運蛋白 （sodium iodide symporter ， NIS） 的自身抗體，其病理生理作用尚不清楚。

GD 的細胞免疫研究近年來進展很快。輔助性T細胞 （Th） 根據(jù)其分泌細胞因子的不同的不同，分類為I型輔助性T細胞 （Th1） 和T型輔助性T細胞（Th2），Th1細胞導致細胞免疫反應， Th2 細胞導致體液免疫反應。一種觀點認為 GD 是 Th2 型疾病，即由抗體介導的免度反應致?。坏莵碜?Graves 眼病眶后組織的 T 細胞卻主要產(chǎn)生白介素 -2（IL-2） 、干擾素γ （IFN- γ ） 和腫瘤壞死因子α （TNF- α ） ，屬于 Th1 型疾病，即由細胞免疫損傷致病。

Graves 眼病 （Graves ophthalmopathy ， GO） 患者血循環(huán)內(nèi)存在針對眶后成纖維細胞的自 身抗體 （ 抗分子量 23000 蛋白抗體 ） 和針對眼外肌的自身抗體 （ 抗分子量 64000 蛋白抗體 ） ，但是這兩種抗體都只能作為疾病活動的標志，沒有直接致病作用的證據(jù)。 GD 與 GO 的臨床相 關性促使學者們尋找兩個器官的共同抗原。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) GO 的眶后脂肪組織內(nèi)存在合成 TSH 受體細胞外膚鏈的 mRNA ；體外實驗證實前脂肪細胞能夠被剌激轉化為表達 TSH 受體的脂肪細胞，后者成為 GO 的自身抗原，也是 GD 和 GO 的共同抗原。

GD 免疫系統(tǒng)功能異常的發(fā)生機制尚不清楚，尚無公認的 GD 動物模型。目前有下述學 說：①免疫耐受系統(tǒng)障礙：胸腺或外周環(huán)節(jié)清除自反應 T 細胞的功能喪失，導致這類自反應的 T 細胞攻擊甲狀腺組織。②甲狀腺細胞表面免疫相關性蛋白 （ 如 HLA-DR 、 B7 、 ICAM- l 等 ） 的異常表達，使其成為抗原遞呈細胞 （antigen presenting cells ， APO） ，誘發(fā)和加重針對甲狀腺的自身免疫反應。③由遺傳背景決定的特異性抑制性 T 細胞功能的缺陷，導致輔助性 T 細胞和 B 細胞功能增強。

環(huán)境因素可能參與了GD的發(fā)生，如細菌感染、性激素、應激和鏗劑等都對本病的發(fā)生和發(fā)展有重要影響。耶爾森腸桿菌 （Yersima enterocolitica） 與GD的關系受到關注，該菌因具 有與 TSH 受體相類似的蛋白序列而可能成為共同抗原，針對它的抗體與 TSH 受體有交叉反 應，但是目前尚無足夠的臨床和實驗證據(jù)說明耶爾森腸桿菌可引起 GD .

（責任編輯：中大編輯）

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